Achtung pharmakodynamische Interaktionen!

Bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko, durch eine Interaktion vom schmalen Grat zwischen Thrombose und Blutung abzukommen.

Welche Interaktionen sind besonders relevant für die Praxis?

Wie eine kürzlich publizierte ’nested Case Control‘-Studie [1] zeigt, treten gefährliche Blutungen unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK; dazu zählen Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran) weitaus häufiger durch pharmakodynamische als durch pharmakokinetische Interaktionen auf.

Mechanistisch stehen bei den pharmakokinetischen Interaktionen vor allem Modulatoren von p-Glykoprotein im Vordergrund. Für Rivaroxaban und Apixaban müssen auch CYP 3A4- und (mit noch ungeklärter klinischer Relevanz) BCRP-Modulatoren beachtet werden. Unter Patienten, die mit Blutungen unter DOAK im Krankenhaus vorstellig wurden, war allerdings die Wahrscheinlichkeit, dass sie kinetisch interagierende andere Arzneimittel einnahmen, eher geringer als in vergleichbaren Patienten ohne Blutung: das Odds Ratio lag bei 0,69 (95%-Konfidenzintervall 0,53–0,90).

Die Wahrscheinlichkeit, dass pharmakodynamisch interagierend Arzneimittel im Spiel waren, war dagegen mit einem Odds Ratio von 1,88 (1,36–2,61) knapp verdoppelt. In den Medikationen der betroffenen Patienten fanden sich die Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel, Ticlopidin und Ticagrelor, nichtsteroidale Analgetika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, z.B. Citalopram und Fluoxetin, sowie die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin und Duloxetin.

Was könnte dahinter stecken?

Ein möglicher Grund könnte sein, dass die Patienten in der Studie die DOAK verwendeten, die weniger anfällig für kinetische Interaktionen sind (Dabigatran, Edoxaban) – das war jedoch nicht der Fall. Rivaroxaban war sowohl bei den Fällen als auch bei den Kontrollen zu über 50% vertreten, Apixaban und Dabigatran teilten sich die 2. Hälfte, Edoxaban war noch gar nicht vertreten. Ein anderer möglicher Grund könnte gewesen sein, dass viel weniger pharmakokinetisch als pharmakodynamisch interagierende Wirkstoffe verwendet wurden. Es war aber genau umgekehrt: In der Gruppe der Fälle nahmen 45% Wirkstoffe mit pharmakokinetischem und 21,6% mit pharmakodynamischem Interaktionspotenzial ein. In der Gruppe der Kontrollen waren dies 51,2% (kinetisch) und 13,5% (dynamisch). Hätte es sich um Vitamin K-Antagonisten statt DOAK gehandelt, könnte man weiter spekulieren, dass pharmakokinetische Interaktionen sich, anders als pharmakodynamische, durch eine Veränderung des INR-Wertes bemerkbar machen. Aber bei den DOAK ist der INR-Wert ohnehin kein verwendbarer Parameter.

Als Wirkstoffe mit pharmakokinetischem Interaktionspotenzial zu DOAK wurden in der genannten Studie mit Atorva- und Simvastatin sowie Digoxin vorwiegend moderate Inhibitoren verordnet. Kontraindizierte Kombinationen mit starken Inhibitoren wir Azol-Antimykotika oder Ciclosporin waren nicht beteiligt. Sie hätten das Odds Ratio bei den pharmakokinetischen Interaktionen möglicherweise erhöht. Interessanterweise wurden die genannten Statine und Digoxin in der Kontrollgruppe (ohne Blutung) genauso häufig verwendet, wie in der Fallgruppe.

Eine weitere These wäre, dass die Patienten mit pharmakokinetischen Interaktionen niedrigere Dosierungen der DOAK verordnet bekommen hatten. Auch dies war aber nicht der Fall.

Im Fall einer leitliniengerechten Kombination von DOAK mit Thrombozytenaggregationshemmern wird ein erhöhtes Blutungsrisiko bewusst in Kauf genommen. Ist die Kombination nicht indiziert und insofern ein Medikationsfehler, gilt das allerdings nicht, ebensowenig bei der Verordnung von NSAR, SSRI oder SNRI zusammen mit DOAK. In welchen Indikationen DOAK und Komedikationen verordnet wurden, ist der Studie ebensowenig zu entnehmen wie Daten zur Adhärenz.

Eine letzte Erklärung könnte sein, dass pharmakokinetische Interaktionen bei Ärzten wie Apothekern oft viel präsenter im Fokus stehen als pharmakodynamische. Dies wird dadurch unterstützt, dass Datenbanken kinetische Interaktionen sehr zuverlässig anzeigen, während pharmakodynamisch-additive Interaktionen oft nur aus dem händischen Vergleich der Nebenwirkungsprofile hervorgehen.

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Quelle

[1] Zhang Y et al.: Risk of major bleeding among users of direct oral anticoagulants combined with interacting drugs: A population-based nested case–control study. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1150–1164

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